NPJ Digit Med｜多种数字健康技术在去中心化的世界中赋能临床研究

COVID-19的大流行，给传统的临床试验带来了许多挑战，同时也为去中心化的临床试验带来了机会。

2020年7月14日，CDE发布了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则 (试行) 》，指导原则中明确指出：“受疫情影响，传统临床试验面临着许多实际困难，可尝试选择远程智能临床试验方法，借助智能化临床试验管理平台及远程通讯技术，以受试者为中心开展临床试验。”

2021年7月2日CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，其中也明确建议：申请人在临床试验设计中，可以加入去中心化临床试验的设计元素。

去中心化临床试验的发展得益于COVID-19的影响，也受益于多种数字健康技术的推动。

2021年7月，斯坦福大学的Nirav R. Shah等人在Nature子刊NPJ Digit Med发表文章，阐述了边缘计算、零信任架构、联邦学习等技术在去中心化临床试验中的价值和应用前景。

以下是全文内容。

摘要

COVID-19大流行是一种催化剂，在减少了人们面对面的互动、需要大量医疗资源的同时，推动了数字健康技术 (DHTs, digital health technologies) 在去中心化的临床试验 (DCTs, decentralized clinical trials) 中的应用。DHTs改进了远程实时数据采集，同时坚持隐私和安全。在这里，我们描述了各种技术带来的影响，包括边缘计算 (edge computing) 、零信任 (Zero Trust) 架构和DHTs支持的DCTs中的联邦学习。总的来说，这些技术，在政策和法规的设定下，在保护使用者的同时，扩大了临床研究的范围并加快了临床研究的步伐。

RCT：数字世界中的模拟工具

临床研究的黄金标准一直是随机对照试验 (RCT) 。RCTs解决了混杂和偏见的挑战，仍然是确定因果关系的最重要的方法。然而，RCT自首次应用于临床研究以来，只取得了渐进式的改进。2019年的COVID-19大流行，通过迅速将临床试验从模拟转向混合或完全去中心化，推动了DHTs的发展和实施。本文对包括DCTs在内的正在使临床研究现代化的技术进行介绍。

RCTs是为 "模拟"世界而优化的。确切的说，DHTs提供了沿着数据获取或数据收集和处理方式的轴线，来推进临床研究的机会。目前，在许多情况下，数据是通过纸质工作流程处理的。而测量临床试验的数字终点和在受试者的设备上处理数据的新方法，为更频繁甚至连续地获取数据提供了可能性。此外，DHTs可以在一定程度上增强受试者的隐私，这是人工工作流程所无法做到的。由DHTs支持的现代DCTs可以通过更积极和安全的双向交流，利用数字技术来提高受试者的参与度。Inan及其同事为临床试验的数字化提供了一个框架，本文对此进行了扩展。具体来说，我们用具体例证说明了一个由DHTs支持的DCTs的方法的“版本”。通过保护隐私或零信任的方法，从数字终端收集临床数据，通过联邦学习 (FL, federated learning) 在现场评估干预的效果，使我们的工作与众不同。

新的愿景和方法：弥合有效性-效率的差距

历史上，临床试验由研究者设计，是中心化的方式。受试者前往中心，研究者和诊断技术都集中在实体的临床试验基地，其时间安排由操作的便利性而非疾病的自然史决定。中心化的试验方法，局限于不真实的环境，产生了理论上无偏见的结果 (即实验室有效性) 。然而，在这种环境之外，具有多种并发症和不完美依从性的受试者生活在高度异质性 (各种各样) 的环境中。在这样的情况下，临床试验的结果貌似"无偏见"，但并不总是能转化为真实世界的有效性，也就不足为奇了。

用于受试者和远程数据采集、处理和分析的新技术越来越多。这些DHTs催化了DCTs从集中到远程的转变，使现代临床试验“远程优先”的范式成为可能。这种范式为未来几年的临床研究提供了快速发展的空间 (图1) 。

图1：联合的去中心化临床试验执行流程图

A 创建协议并以数字方式发送给同意参加DCT的受试者，B DCT的受试者随机接触医疗干预，C 受试者处理他们自己的数据 (如数字生物标志物) ，D 从每个受试者那里汇总结果，E 干预的总体效果作为总体估计，汇总并返回。

然而，如何实施现代临床试验，如何使用DHTs支持的DCTs，仍然不确定。存在许多考虑因素，包括试验设计参数的选择、机构审查委员会的批准、对受试者的安全和依从性的监测，以及对试验团队盲法的数据分析。与传统的临床试验一样，必须确保受试者的隐私和他们的数据安全。

使用新兴技术对受试者的隐私和安全的影响

DHT(如智能设备、新型可穿戴设备和环境传感器) 正在迅速发展。在现代临床试验中，它们已经在改善受试者的体验方面发挥了重要作用。这些技术促进了多种与试验有关的工作：沟通、注册、招募、同意和持续的数据采集。有效记录新的数字终点的能力也是其使用的关键。然而，这些新技术可能会提供违反信任的新途径。"零信任架构 (Zero-trust architectures) "或网络的原理，是假设在一个组织的网络之外使用的DHTs都不能被信任，需要DHT客户和服务器设备的相互授权 (表1) 。   

表1 关键技术概念词汇表

整合从DCT获得的临床数据，可能会在远程和现场的临床互动之间增加额外的工作。

使用联合计算(FC, federated computing) 和零信任的方法，可以确保受试者的隐私，部署复杂的基于数字终点的机器学习算法，同时实现经典的双盲试验设计。下一节将讨论与这些技术进步相关的机遇和挑战。

高通量生物标志物和终点的远程捕获

按照FDA的说法，"生物标志物是一种解剖学、生理学或生物化学的数据，用于诊断或为病人制定治疗方案。数字生物标志物只是一个生物标志物，它是由使用高级分析和人工智能分析的数据开发出来的，以提取以往看不见的信息"。生物标志物的一个示例是血糖，如果用电子血糖仪检测，就是一个数字生物标志物。

相比之下，数字终点是通过DHT (例如图像或信号) 捕获受试者的可观察生理"特征"。标准的或新型的数字终点用来测量具有临床意义的生物标志物。数字终点的示例包括皮肤的外观、温度或苍白程度。如果标准的数字终点是测量血压或心率，那么新型的数字终点则包括复合终点的测量，如心率和运动强度的协同组合。

为了确定研究性医疗产品的疗效和安全性，新型数字终点可以作为标准终点的补充，因为它们具有预测能力和纳入DCT的可行性。

来自机器学习的新技术，在从DHTs收集的信息密集型数字终点中获取效用方面可能发挥关键作用。复杂的数字信号，如允许推导新的临床终点的图像 (如糖尿病视网膜病变或癌症皮肤病变) 已显示出前景，在多个新的试验中达到临床医生级别的质量。

其他能够进行数字终点监测的DHTs包括低风险的消费级设备，它们可以测量临床相关的终点，如血氧饱和度、脉搏、呼吸频率和温度。这些技术还可能涉及信号处理和机器学习算法，这些算法在设备上或设备外运行 (即在云端，与采集信号的DHT分开) 。

DHTs的环境和背景感知能力可能支持新的试验设计

一个精心设计的临床试验应该在考虑到环境和社会决定因素后，对干预措施的疗效进行描述。而传统的临床研究方法很少考虑到这些决定因素。相比之下，DHTs通常拥有能够自动收集与受试者相关的基于位置的环境因素的传感器，使研究者对观察到的终点的基本决定因素有更多的了解。

这些因素的示例统称为环境暴露 (exposome) ，包括空气污染 (如臭氧或一氧化碳) 或微粒物质 (如花粉或纳米塑料) 。卫星成像等模式可以提供更多的见解，如建筑环境的特点，包括获得体育活动的绿色空间，以及食物和水源的质量。暴露组的数字追踪可以提高临床研究结果在真实世界环境中的可推广性。

将数字生物标志物转化为数字终点存在数据密集型挑战

在描述数字生物标记物 (表1)并将其转化为新型试验设计中经过验证的数字终点方面，存在重大挑战。首先，数字生物标志物必须是疾病状态的准确指标，可根据严格的良好临床实践标准作为数字终点进行可靠的测量，能够可靠而准确地表明疾病的发病、进展或改善的变化。

此外，在招募受试者和坚持使用DHTs采集医疗干预信息方面，也可能存在挑战。临床调查面临着确保远程试验受试者对实验性治疗方案的坚持的问题。现有的策略，如自动电子提醒，可能有助于减轻不依从性，并加强数字终点的可行性。

DCTs的联合计算和零信任技术

DCT的一个主要优势是可以获得大量的数字生物标志物和数字终点，可以远程和连续测量。这些反过来又有助于得出具有更好预测潜力的新型数字终点和复合数字终点。第二个优势是能够直接通过链接的电子健康记录实时监测不良事件。第三个优势包括减少临床试验随访期间的临床评估成本，通过DHTs持续收集大量的数字终点。

DCTs的联合计算和零信任平台的前景

联邦学习的进步 (表1) 可以确保受试者的隐私，同时实现DCT的计算密集型管理，包括持续监测数字终点，执行远程数据的链接，并对数字终点应用机器学习。

我们提出一个概念性的示意图来展示这个过程 (图1) 。首先，一个 "主 "计算节点负责管理试验，编码试验设计背后的逻辑 (图1A) 。这个主节点将一个基线模型 (baseline model) 传送给受试者节点。干预措施被随机或前瞻性地部署 (图1B) 。接下来，单个客户端处理受试者的数据，如生成一个数字终点 (图1C) ，以输入联邦学习算法，该算法对受试者进行学习，产生一个输出 (图1D) ，同时优化干预措施的整体人口水平效果 (图1E) 。

具体来说，联邦学习被用来安全地优化整体受试者的节点 (没有数据离开设备) 。学习的结果被汇总并送回主计算节点。零信任认证 (表1) 发生在网络的所有各自节点之间。在医疗保健领域实现零信任架构的一项新兴技术是通过基于区块链的技术，这已经在医疗图像共享中得到了评估。

确保受试者的隐私

联邦学习给DCT带来的最重要的进步是为受试者的隐私实现计算密集型加密奠定了基础。 

联合边缘计算 (Federated edge computing) 实现了医疗数据的便携性 (portability)  (表1) 。然后，从边缘模型得出的设计可用于为关键用途提供动力，如改善护理成本模型或为各种终端用户，包括支付方、制药公司、供应商和临床研究机构，提供积极的风险管理。例如，制药公司可以使用横向联合来引入合成控制臂，而供应商可以使用纵向联合来结合不同临床护理来源的医疗数据云，以推进生物医学科学并改善受试者的护理。

由DHTs支持的DCTs的潜在局限性

我们预计由DHT支持的DCT有三个近期到长期的限制。首先，虽然通过DCTs招募受试者可能更容易、更便宜，但保留受试者可能是一个重大挑战。通过产权 (ownership, 这里可能是指数据产权) 激励受试者参与的模式需要验证。第二，当前试验的许多主要结果需要为DCT重新设计，而且进一步说，许多主要结果可能没有DCT模拟。第三，与DCT相关的数字终点和基础设施，以及大数据处理能力，都将需要广泛的验证和确认。第四，需要实施不同电子资源之间数据可移植和可互换的临床数据标准，以确保数据的完整性和质量，并确保广泛的采用。

这些限制可能会在未来几年通过四种方法来解决。首先，我们需要更复杂、更精细、更多样的DHTs来远程测量数字终点。第二，我们需要更加重视DHTs (即可穿戴设备) 的验证、确认、论证和可用性，以确保从测量数字终点获得的数据质量、完整性、可互换性和可移植性。第三，医疗保健和临床研究政策需要在多个司法地区和国家同时发展，以支持支付方和监管机构在所有治疗领域广泛纳入和认可DHT和数字终点。第四，我们必须促进实时数据分析的改进，将来自多个电子资源的数字终点和临床数据的输出与人工智能/机器学习相结合。这将使我们能够更全面和整体地了解个体患者和DCT参与者的健康状况。总体而言，这些行动可以帮助我们实现由DHTs支持的DCTs的健康研究愿景。

结论

传统的试验昂贵、费力和费时，并且经常在严格的条件下评估研究性医疗产品。在COVID-19期间，这些试验的操作可行性受到了挑战，预测大流行之后会发生不可逆转的变化。

相比之下，由DHTs支持的DCTs利用了现实世界环境中的异质性和连续的数据收集，使研究者能够更好地评估相对于新型医疗干预的疾病状态，同时确认医疗产品的安全性和有效性。这些试验可能使用联邦学习和边缘计算等技术来分析数据，推进临床研究，并提高受试者的福利。

参考资料

https://www.nature.com/articles/s41746-021-00473-w

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